2024年2月6日，北京大學現(xiàn)代農(nóng)學院、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室李磊課題組和中科院生物物理研究所蔡華清課題組在Developmental Cell合作發(fā)表了題為“An oscillatory transcription factor complex in Dictyostelium enables adaptive changes in macropinocytosis during the growth-to-development transition”的研究論文。該項研究揭示了細胞在營養(yǎng)充足的環(huán)境中維持巨胞飲作用和在應(yīng)對營養(yǎng)脅迫時下調(diào)巨胞飲水平的分子調(diào)控機制。

     巨胞飲（macropinocytosis）是細胞非選擇性內(nèi)吞胞外液體的主要途徑之一。該過程由細胞骨架重排驅(qū)動質(zhì)膜形成內(nèi)吞囊泡，包裹胞外液體及溶質(zhì)。這一特殊的內(nèi)吞行為存在于多種細胞類型和組織器官中，既參與營養(yǎng)攝取、抗原呈遞、突觸信號調(diào)節(jié)、質(zhì)膜損傷修復(fù)等重要的生理活動，也與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)。雖然巨胞飲的發(fā)現(xiàn)已近一個世紀，但由于缺乏適合遺傳篩選和便于操作的細胞模型，相關(guān)研究一直落后于其他胞吞和膜運輸過程。

     研究者首先通過正向遺傳篩選和質(zhì)譜等方法鑒定到兩個與巨胞飲作用相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，分別為同源異形轉(zhuǎn)錄因子Hbx5和Myb家族轉(zhuǎn)錄因子MybG。通過顯微成像、生化實驗、RNA-Seq和ChIP-Seq等方法，發(fā)現(xiàn)Hbx5和MybG在營養(yǎng)生長階段定位在細胞核中，通過形成異源復(fù)合體調(diào)控一系列與巨胞飲作用相關(guān)基因的表達，維持高的巨胞飲水平。在營養(yǎng)脅迫時，節(jié)律性cAMP信號通過誘導Hbx5周期性的磷酸化和去磷酸化，引起Hbx5-MybG復(fù)合體發(fā)生核質(zhì)穿梭，進而導致巨胞飲作用相關(guān)基因表達的下調(diào)。最終隨著發(fā)育進程中cAMP節(jié)律信號頻率的升高，Hbx5-MybG復(fù)合體停止核質(zhì)穿梭而被滯留在細胞質(zhì)中，從而關(guān)閉促進巨胞飲作用的基因的表達，協(xié)助細胞向定向遷移行為模式的轉(zhuǎn)變（圖1）。這項工作不僅為探索細胞應(yīng)對環(huán)境變化的分子機制提供了新視角，也為研究節(jié)律信號在細胞中的解碼機制提供了新方向。

圖1. Hbx5-MybG復(fù)合體通過核質(zhì)穿梭調(diào)控巨胞飲的模式圖

 

     北京大學李磊研究員和中科院生物物理研究所蔡華清研究員為該論文的共同通訊作者。中科院生物物理研究所博士研究生郝亞洲、副研究員楊藝紅、北京大學醫(yī)學部博士后涂慧和北京大學已畢業(yè)博士研究生郭仲龍為共同第一作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室的資助。

 

論文鏈接：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(24)00033-9